- MISSIONE
La SC “Bersagli Molecolari del Microambiente” svolge attività di ricerca traslazionale prevalentemente orientata allo studio delle interazioni tra le cellule neoplastiche ed il microambiente tumorale (cellule immunitarie, stromali, endoteliali, cito-chemiochine, fattori solubili) nei tumori solidi primitivi e secondari. La mission della struttura è la caratterizzazione delle interazioni tra tumore/microambiente tumorale per identificare meccanismi responsabili della progressione tumorale, di resistenza a terapie e nuovi targets diagnostico/terapeutici.
L’attività della UOC, in linea con le finalità di ricerca traslazionale dell’Istituto, è basata su una intensa attività multidisciplinare derivante dalla collaborazione con Unità Chirurgiche, Mediche e Diagnostiche inoltre la UOC “Bersagli molecolari del microambiente” conduce e partecipa a Progetti di Ricerca nazionali ed internazionali con finalità precliniche e di ricerca traslazionale clinica.
- RICERCA
La UOC “Bersagli molecolari del microambiente” svolge sia attività di ricerca meccanicistica/traslazionale rivolta allo studio delle alterazioni fenotipiche e funzionali delle cellule neoplastiche e delle cellule del microambiente tumorale, sia attività di ricerca Traslazionale Clinica rivolta allo sviluppo di modelli per la valutazione di farmaci con meccanismi di azione e/o bersagli molecolari innovativi.
La ricerca si articola nelle seguenti linee di ricerca:
- Design e sviluppo di nuove molecole in grado di inibire la progressione tumorale attraverso bersagli identificati nel microambiente tumorale.
- Sviluppo nuovi approcci diagnostico-teranostici.
- Nuovi approcci per la identificazione e caratterizzazione di biomarcatori utili al monitoraggio della malattia e/o predittivi di risposta ai trattamenti nel sangue periferico (cellule tumorali circolanti e specifiche popolazioni immunitarie).
Design e sviluppo di nuove molecole in grado di inibire la progressione tumorale attraverso bersagli identificati nel microambiente tumorale.
Una nuova classe di antagonisti peptidici del CXCR4 è stata sviluppata e brevettata dal nostro laboratorio. CXCR4 è un recettore per chemiochina in grado di favorire la crescita, le metastasi, “escape” immunologico e resistenza a terapia. La modulazione del CXCR4 modifica anche la composizione del microambiente tumorale promuovendo l’ingresso di cellule immuno attive. La modifica del microambiente tumorale può sensibilizzare le neoplasie all’azione dell’immunoterapia mediata da inibitori dei checkpoints immunitari.
Sviluppo nuovi approcci diagnostico-teranostici.
Attualmente la valutazione dell’estensione della malattia neoplastica alla diagnosi e della risposta alle terapie si basa su immagini PET-CT ed il tracciante PET più comunemente utilizzato è il 18F-FDG, radiofarmaco per il metabolismo glicidico. Esistono però limitazioni relative al metabolismo di alcune neoplasie ed alla soglia di evidenza di lesioni primarie e secondarie. CXCR4 è iperespresso dalle cellule neoplastiche e del microambiente tumorale per cui una sonda PET anti-CXCR4 consente di evidenziare precoci riprese di malattia e malattie neoplastiche CXCR4 positive. Abbiamo recentemente sviluppato una sonda PET anti-CXCR4 in grado di riconoscere le lesioni CXCR4+con elevata sensibilità e specificità. Il peptide utilizzato per lo sviluppo della sonda diagnostica può essere coniugato a radionuclidi terapeutici.
Nuovi approcci per la identificazione e caratterizzazione di biomarcatori utili al monitoraggio della malattia e/o predittivi di risposta ai trattamenti nel sangue periferico (cellule tumorali circolanti e specifiche popolazioni immunitarie).
I biomarcatori sono indicatori di processi fisiologici, patologici o di risposte all’intervento terapeutico. I marcatori prognostici consentono di predire il corso naturale della malattia mentre quelli predittivi di risposta possono predire un’attività farmacologica e fornire indicazioni sulle performance del farmaco stesso. L’identificazione di biomarcatori progostici e predittivi nel sangue periferico può consentire un agevole monitoraggio della malattia e stabilire la terapia più approrpiata per un determinato paziente.
GRANTS E PROGETTI
• PNRR – Italian Ministry of Health – 2023-2025 – From diagnostic to theranostic CXCR4-targeting PET probe. Proof of concept in Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC)-PDX model. PNRR-POC-2022-12376329. Importo finanziato: 1.000.000€
• AIRC – 2021-2025 – New generation of CXCR4 antagonists: Peptide R54 from biomolecular mechanisms to first in man clinical study (IG-24746). Importo finanziato: 589.000€ (Deliberazione del Direttore Generale n. 1018 del 08/10/2021)
• ERANET EURONANOMED – 2020-2022 – Development of CXCR4 targeting-nanosystem-probes for molecular imaging of cancer cells and tumor microenvironment (NAN-4-TUM). Importo finanziato: 1.059.091€ di cui 250.000€ per l’unità INT-IRCCS Pascale
• Italian Ministry of Health – 2020-2022 – Preclinical and Clinical Development of a 68Ga-NOTA-AHX-R54, a CXCR4-PET tracer targeting tumoral and stromal cells in human solid cancers. First in Man Clinical Trial (RF-2018-12367026) Importo finanziato: 450.000€ di cui 300.000€ per INT-IRCCS Pascale (Deliberazione del Direttore Generale n. 883 del 11/09/2020).
• ERANET TRANSCAN – 2017-2020 – pREdiction of niVOLUmab acTION in metastatic renal cancer patients: Treg function, tumoral access and NK interactions as predictive biomarkers of immunotherapy. Importo finanziato: 745.000 € di cui 385.000€ per l’unità INT-IRCCS Pascale (Deliberazione del Direttore Generale n. 368 del 17/05/2017)
• ERANET EURONANOMED – 2015-2017 – “(Nano) system with active targeting to sensitive colorectal cancer stem cells antitumoral treatment”. Importo finanziato: 1.032.106 € di cui 250.000€ per l’unità INT-IRCCS Pascale
• AIRC – 2012-2015 – Preclinical and clinical development of a novel class of ligand-based CXCR4-inhibitor cyclic peptides (IG13192). Importo finanziato: 248.000€ (Deliberazione del Direttore Generale n. 1033/2014).
• AIRC – 2009-2012 – Microenvironment in dissemination and drug sensitivity of kidney cancer: role of CXCR4-CXCR7-CXCL12 (IG9032). Importo finanziato: 180.000€ (Deliberazioni del Direttore Generale n. 56/2010, n. 98/2011 e n. 144/2012)
• Alliance Against Cancer (Alleanza Contro il Cancro) ACC – 2006-2011 – Chemokine and Chemokine Receptors as molecular and biological markers of clinical response and therapeutic target.
Brevetti
• “CYCLIC PEPTIDES BINDING CXCR4 RECEPTOR AND RELATIVE MEDICAL AND DIAGNOSTIC USES” EP2528936B9, WO 2011/092575
• “RADIOLABELED PEPTIDES FOR NON-INVASIVE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CXCR4 EXPRESSING TUMORS” WO2021130329
3. PERSONALE E STAFF
Direttore
Stefania Scala – 08117770596 – s.scala@istitutotumori.na.it
Dirigenti
Maria Napolitano – 08117770597 – m.napolitano@istitutotumori.na.it
Daniela Califano – 08117770592 – d.califano@istitutotumori.na.it
Crescenzo D’Alterio – 08117770594- c.dalterio@istitutotumori.na.it
Luigi Portella – 08117770593 – l.portella@istitutotumori.na.it
Ricercatori Sanitari
Anna Maria Bello – a.bello@istitutotumori.na.it
Francesca Galdiero – f.galdiero@istitutotumori.na.it
Caterina Ieranò – c.ierano@istitutotumori.na.it
Daniela Russo – d.russo@istitutotumori.na.it
Sara Santagata – s.santagata@istitutotumori.na.it
Anna Spina – a.spina@istitutotumori.na.it
Anna Maria Trotta – am.trotta@istitutotumori.na.it
Giuseppina Rea – g.rea@istitutotumori.na.it
Cinzia Vetrei – cinzia.vetrei@istitutotumori.na.it
Borsisti
Federica Auletta – federica.auletta@istitutotumori.na.it
Giuseppe Guardascione – giuseppe.guardascione@istitutotumori.na.it
Dario Guido di Febbraro – darioguido.difebbraro@istitutotumori.na.it
Gaetana Di Maiolo – gaetana.dimaiolo@istitutotumori.na.it
Tecnici di Laboratorio
Anna Capiluongo – a.capiluongo@istitutotumori.na.it
Tommaso Ambrosio – tommaso.ambrosio@istitutotumori.na.it
4. PRINCIPALI PUBBLICAZIONI (ultimi 5 anni)
Santagata, S., Rea, G., Castaldo, D., Napolitano, M., Capiluongo, A., D’Alterio, C., Trotta, A.M., Ieranò, C., Portella, L., Di Maro, S., Tatangelo, F., Albino, V., Guarino, R., Cutolo, C., Izzo, F., Scala, S. Hepatocellular carcinoma (HCC) tumor microenvironment is more suppressive than colorectal cancer liver metastasis (CRLM) tumor microenvironment (2023) Hepatology International
D’Alterio C., Giardino A., Scognamiglio G., Butturini G., Portella L., Guardascione G., Frigerio I., Montella M., Gobbo S., Martignoni G., Napolitano V., De Vita F., Tatangelo F., Franco R., Scala S. CXCR4-CXCL12-CXCR7 and PD-1/PD-L1 in Pancreatic Cancer: CXCL12 Predicts Survival of Radically Resected Patients (2022) Cells, 11 (21), art. no. 3340, DOI: 10.3390/cells11213340
D’Alterio, C.; Spina, A.; Arenare, L.; Chiodini, P.; Napolitano, M.; Galdiero, F.; Portella, L.; Simeon, V.; Signoriello, S.; Raspagliesi, F.; Lorusso, D.; Pisano, C.; Colombo, N.; Zannoni, G.F.; Losito, N.S.; De Cecio, R.; Scognamiglio, G.; Califano, D.; Russo, D.; Tuninetti, V.; Piccirillo, M.C.; Gargiulo, P.; Perrone, F.; Pignata, S.; Scala, S. Biological Role of Tumor/Stromal CXCR4-CXCL12-CXCR7 in MITO16A/MaNGO-OV2 Advanced Ovarian Cancer Patients. Cancers (2022), 14, 1849. https://doi.org/10.3390/cancers14071849
Ieranò C, Righelli D, D’Alterio C, Napolitano M, Portella L, Rea G, Auletta F, Santagata S, Trotta AM, Guardascione G, Liotti F, Prevete N, Maiolino P, Luciano A, Barbieri A, Di Mauro A, Roma C, Esposito Abate R, Tatangelo F, Pacelli R, Normanno N, Melillo RM and Scala S. In PD-1+ human colon cancer cells NIVOLUMAB promotes survival and could protect tumor cells from conventional therapies. (2022) Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Santagata, S., Ieranò, C., Trotta, A.M., Capiluongo, A., Auletta, F., Guardascione, G., Scala, S. CXCR4 and CXCR7 Signaling Pathways: A Focus on the Cross-Talk Between Cancer Cells and Tumor Microenvironment (2021) Frontiers in Oncology, 11, art. no. 591386, . DOI: 10.3389/fonc.2021.591386
Trotta, A.M., Aurilio, M., D’Alterio, C., Ieranò, C., Di Martino, D., Barbieri, A., Luciano, A., Gaballo, P., Santagata, S., Portella, L., Tomassi, S., Marinelli, L., Sementa, D., Novellino, E., Lastoria, S., Scala, S., Schottelius, M., Di Maro, S. Novel Peptide-Based PET Probe for Non-invasive Imaging of C-X-C Chemokine Receptor Type 4 (CXCR4) in Tumors (2021) Journal of Medicinal Chemistry, 64 (6), pp. 3449-3461. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00066
D’Alterio, C., Zannetti, A., Trotta, A.M., Ieranò, C., Napolitano, M., Rea, G., Greco, A., Maiolino, P., Albanese, S., Scognamiglio, G., Tatangelo, F., Tafuto, S., Portella, L., Santagata, S., Nasti, G., Ottaiano, A., Pacelli, R., Delrio, P., Botti, G., Scala, S. New CXCR4 antagonist peptide R (Pep R) improves standard therapy in colorectal cancer (2020) Cancers, 12 (7), art. no. 1952, pp. 1-16. DOI: 10.3390/cancers12071952
D’Alterio, C., Buoncervello, M., Ieranò, C., Napolitano, M., Portella, L., Rea, G., Barbieri, A., Luciano, A., Scognamiglio, G., Tatangelo, F., Anniciello, A.M., Monaco, M., Cavalcanti, E., Maiolino, P., Romagnoli, G., Arra, C., Botti, G., Gabriele, L., Scala, S. Targeting CXCR4 potentiates anti-PD-1 efficacy modifying the tumor microenvironment and inhibiting neoplastic PD-1 (2019) Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 38 (1), art. no. 432, . DOI: 10.1186/s13046-019-1420-8 DOCUMENT TYPE: SOURCE: Scopus
Ieranò, C., D’Alterio, C., Giarra, S., Napolitano, M., Rea, G., Portella, L., Santagata, A., Trotta, A.M., Barbieri, A., Campani, V., Luciano, A., Arra, C., Anniciello, A.M., Botti, G., Mayol, L., De Rosa, G., Pacelli, R., Scala, S. CXCL12 loaded-dermal filler captures CXCR4 expressing melanoma circulating tumor cells (2019) Cell Death and Disease, 10 (8), art. no. 562, . DOI: 10.1038/s41419-019-1796-6
Trotta, A.M., Santagata, S., Zanotta, S., D’Alterio, C., Napolitano, M., Rea, G., Camerlingo, R., Esposito, F., Lamantia, E., Anniciello, A., Botti, G., Longo, N., Botti, G., Pignata, S., Perdonà, S., Scala, S. Mutated von Hippel-Lindau-renal cell carcinoma (RCC) promotes patients specific natural killer (NK) cytotoxicity (2018) Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 37 (1), art. no. 297, . DOI: 10.1186/s13046-018-0952-7
Tutte le pubblicazioni del Lab
5. CLINICAL TRIALS
Promtore dei seguenti Studi Clinici
• Ruolo delle cellule natural killer nei tumori solidi. (NKS)
• Isolamento e caratterizzazione molecolare di cellule tumorali circolanti (CTC) mediante Idrogel Belotero™ caricato con CXCL12 (CLG) in pazienti con neoplasia ovarica e polmonare in fase avanzata (TRAP4MET-1)
• pREdiction of niVOLUmab acTION in metastatic renal cancer patients: Treg function, tumoral access and NK interactions as predictive biomarkers of immunotherapy (REVOLUTION).
• Studio monocentrico non farmacologico per la valutazione del potenziale predittivo del “microRNA metilation score” nello sviluppo di cancro ai polmoni in forti fumatori arruolati nell’ambito dello studio RISP (MIR-LC-RISP)
• “Prova di principio” per l’isolamento e caratterizzazione di cellule tumorali circolanti (CTC)-CXCR4+ in Idrogel Belotero™ caricato con CXCL12 in pazienti con neoplasie solide (endometrio, rene, glioblastoma, colorettali e polmone). (TRAP4MET).
Collaborazione in ambiti intra e/o inter dipartimentali come partecipante
• MITO16/MaNGO-OV2-Studio multicentrico in pazienti affette da carcinoma ovarico stadio III-IV trattate con Carboplatino-Paclitaxel e Bevacizumab in prima linea: valutazione de marcatori prognostici clinici e molecolari in collaborazione con la S. C. Oncologia Clinica Sperimentale Uro-Ginecologica, S.C. Sperimentazioni Cliniche e S.C. Anatomia Patologica. Delibera N. 774 del 24/09/2012
• MITO-16B/MaNGO-OV2B/ENGOT-OV17-Studio multicentrico randomizzato di fase III con chemioterapia di seconda linea combinata o meno con Bevacizumab in pazienti affette da carcinoma ovarico stadio III-IV con malattia platino-sensibile pretrattata con Bevacizumab in collaborazione con la S. C. Oncologia Clinica Sperimentale Uro-Ginecologica, S.C. Sperimentazioni Cliniche e S.C. Anatomia Patologica. Delibera N. 207 del 04/03/2013
• MITO/END3 randomized phase II trial of Carboplatin+Paclitaxel compared to Carboplatin+Paclitaxel+ Avelumab in advanced (stage III-IV) or recurrent endometrial cancer in collaborazione con la S. C. Oncologia Clinica Sperimentale Uro-Ginecologica, S.C. Sperimentazioni Cliniche e S.C. Anatomia Patologica. Delibera N. 294 del 06/03/2018
• MITO28-MaNGOVA Studio di fase II di Pembrolizumab in pazienti affette da carcinoma ovarico avanzato stadio III b-IV (FIGO), tumore primitivo del peritoneo o della tuba di fallopio in collaborazione con la S. C. Oncologia Clinica Sperimentale Uro-Ginecologica, S.C. Sperimentazioni Cliniche e S.C. Anatomia Patologica. Determina N. 381 del 08/03/2018
• MITO 31 Studio clinico di fase II di Olaparib in pazienti affette da recidiva platino sensibile di carcinoma ovarico wild type per mutazione somatico o germinale dei geni BRCA1 e 2: studio traslazionale in collaborazione con la S. C. Oncologia Clinica Sperimentale Uro-Ginecologica, S.C. Sperimentazioni Cliniche e S.C. Anatomia Patologica. Delibera N 1336 del 27/12/2018
• Sotto-studio ancillare INVIDIa-bios: caratterizzazione immuno-biologica su sangue periferico in pazienti oncologici arruolati nello studio osservazionale INVIDIa-2 in collaborazione con la S. C. Oncologia Clinica Sperimentale Uro-Ginecologica. Delibera N. 570 del 03/06/2019
• CIFRA: Cetuximab, Irinotecan and Fluorouracile in First-line treatment of immunologically-selected advanced colorectal cancer patients: the CIFRA study protocol in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia Addominale. Delibera N.434 del 06/05/2019, Team member.
• Arbitration: Immunological reactivity in mCRC Ras mutated treated in second line with Bevacizumab after PD with Fluo/OXA/BEVA in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia Addominale. Delibera N.350 del 09/04/2020; Team member.
• Immune OCT: Immune effect of Octreotide treatment in well differentiated NET patients -Dr. Salvatore Tafuto del Dipartimento di Oncologia Addominale. Delibera N. 920 del 13/10/2017; Team Member.
Ubicazione:
Quarto Piano Edificio Day Hospital