MISSIONE/MISSION

RICERCA/RESEARCH

L’attività di ricerca del laboratorio di Farmacologia Sperimentale Oncologica è mirata a raggiungere gli obiettivi della missione sviluppando progetti di ricerca, anche in collaborazione con altri gruppi di ricerca Italiani e Stranieri, basati su finanziamenti Nazionali ed Internazionali. Di seguito, alcuni dei progetti di ricerca attualmente in corso: REMEDI4ALL Il progetto REMEDI4ALL (BUILDING A SUSTAINABLE EUROPEAN INNOVATION PLATFORM TO ENHANCE THE REPURPOSING OF MEDICINES FOR ALL) [Bando HORIZON-HLTH-2021-DISEASE-04 (EU)] ha l’ambizione di creare una piattaforma europea di ricerca e innovazione, incentrata sui bisogni del paziente, che faciliti l’accesso, lo sviluppo rapido ed economico, a farmaci riposizionati. REMEDi4ALL è un consorzio multidisciplinare guidato da EATRIS, che coinvolge ventiquattro organizzazioni europee, di cui quattro italiane, con l’obiettivo comune di riposizionare farmaci già in uso clinico, per altre indicazioni terapeutiche. Il progetto, iniziato il 1 settembre 2022, ha durata di 5 anni in cui la piattaforma fornirà servizi in tutte le fasi di sviluppo necessarie al riposizionamento del farmaco, dal finanziamento allo sviluppo preclinico, dalla sperimentazione clinica all’immissione sul mercato. The VESPA trial Il progetto “Randomized phase-2 study of Valproic acid combinEd with Simvastatin and gemcitabine/nab-paclitaxel-based regimens in untreated metastatic Pancreatic Adenocarcinoma patients (The VESPA trial)” [RF-2021-12371995], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando di Ricerca Finalizzata 2021, è uno studio di fase 2 multicentrico progettato come uno studio incentrato sul paziente che mira a determinare se l’aggiunta di due farmaci da riposizionamento, l’acido valproico e la simvastatina, al trattamento standard con gemcitabina/nab-paclitaxel possa migliorare il tempo in cui la malattia non progredisce (sopravvivenza libera dalla progressione) in pazienti con carcinoma del pancreas (PDAC) metastatico. Lo studio coinvolgerà 240 pazienti provenienti da diversi centri in Italia e Spagna.    Pharmacology targeting of CtBP1/BARS in cancer Il progetto “Pharmacology targeting of CtBP1/BARS in cancer” [GR-2018-12367517], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando di Ricerca Finalizzata 2018, mira all’identificazione di piccole molecole capaci di legare la proteina CtBP/BARS, essenziale per il traffico intracellulare di membrana e per la ripartizione del complesso di Golgi nelle cellule figlie prima della mitosi, ma che agisce anche come co-repressore della trascrizione. Obiettivo del progetto è testare l’attività antitumorale delle molecole identificate, sia in monoterapia che in associazione con la terapia convenzionale, in modelli di carcinoma prostatico. Inoltre, il progetto si propone di valutare anche il ruolo di BARS nella secrezione di fattori pro-tumorali del tumore della prostata ed, in particolare, nella regolazione della secrezione di Large Oncosomes (LO) e del loro contenuto.   ACC_2022_MOD_PRECLINICI Il progetto “The ACC preclinical research platform for precision oncology ” [RCR-2022-23682287], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando di Ricerca corrente Reti IRCCS 2022, prevede lo sviluppo di modelli sperimentali che possano ricapitolare correttamente la biologia del tumore, l’eterogeneità genetica e la risposta ai farmaci. In questa direzione, la rete di Alleanza Contro il Cancro (ACC) ha incluso da anni nel suo programma di ricerca varie attività dedicate alla generazione di modelli di cancro derivato dal paziente (PDCM), alla loro profilazione molecolare e ai test farmacologici su questi modelli. Il presente progetto mira ad ampliare ulteriormente questa linea di ricerca, per generare una piattaforma preclinica che faciliti le attività dei membri di ACC. Gli obiettivi del progetto quindi sono:  generare e rendere disponibile online un catalogo condiviso dei PDCM generati dai vari tipi di cancro; sviluppare PDCM innovativi, condividere protocolli e procedure standard per la generazione di PDCM; generare e condividere profili DNA-seq e RNA-seq dei PDCM, profilando ove disponibili anche il tessuto tumorale di origine e il DNA germinale; aumentare la capacità di screening farmacologici attraverso una rete di nodi tecnologici e facilitare la validazione preclinica delle ipotesi terapeutiche generate nella rete ACC mediante i profili molecolari eseguiti sui tumori dei pazienti.    NARA Il progetto dal titolo “Multiparameter optimization and in vitro/in vivo assessment of antagonists targeting androgen receptor’s ligand binding domain and allosteric binding sites” (Short title: In vitro/in vivo tests of New Androgen Receptor Antagonists – NARA) rientra nei progetti di collaborazione tra Italia e Sud Africa – Progetti di Grande Rilevanza (PGR) inseriti nei Protocolli Esecutivi bilaterali scientifico-tecnologici, finanziato dal Ministero degli Affari Esteri e della Cooperazione Internazionale. E’ frutto di una collaborazione nata con il gruppo del Dr Gumede Njabulo dell’Università di Mangosuthu University of Technology (MUT) –Sud Africa. L’obiettivo del progetto è quello di sviluppare nuovi ed efficaci antagonisti del recettore degli androgeni per superare la resistenza alla castrazione e agli anti-androgeni di seconda generazione nel cancro alla prostata (PCa), basandosi sulla validazione preclinica, in vitro ed in vivo, di nuovi antagonisti dei recettori degli androgeni derivati da uno screening virtuale. canSERV Il progetto “Providing cutting edge cancer research services across Europe – canSERV”, finanziato dall’UE nell’ambito del programma Horizon Europe [Bando HORIZON-INFRA-2021-SERV-01 (Research infrastructure services to support health research, accelerate the green and digital transformation, and advance frontier knowledge (2021)], ha come obiettivo di offrire un portafoglio completo di servizi di ricerca legati all’oncologia a disposizione di tutti gli scienziati nei paesi membri dell’UE, nei paesi associati e oltre. La nostra struttura è coinvolta nella caratterizzazione e validazione di risultati in modelli tumorali in vitro (2D e 3D) nonché in esperimenti di proteomica. In collaborazione con la SSD di Sperimentazione Animale per la caratterizzazione e validazione in modelli murini.   TACTIC Il progetto “Targeting drug resistant melanoma with miCroRNAs delivered by Lipid NanoparTICles (TACTIC)” [PNRR-POC-2022-12375713], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando PNRR: M6/C2_CALL 2022 – Proof of Concept (PoC), si propone di eseguire studi per determinare la dose massima tollerata delle nanoparticelle lipidiche che veicolano tre miR oncosoppressori insieme simultaneamente (miR-204-5p, miR-579-3p e miR-199b-5p) (LNP-miR) da utilizzare negli studi di efficacia e dimostrare l’efficacia terapeutica di LNP-miR nel “revertire” la resistenza farmacologica in modelli murini. Il progetto si propone inoltre di generare PDX derivati da lesioni tumorali di pazienti resistenti ai farmaci al fine di validare in questi modelli i risultati ottenuti.   MITOFRAILTY Il progetto “Mitochondrial genetic and functional analysis for a personalized frailty assessment in critically ill patients (MITOFRAILTY)” [Bando PNRR: M6/C2_CALL 2022], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando PNRR-MAD-2022-12376767] – Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT), si propone di identificare marcatori di fragilità per una selezione precoce dei pazienti a rischio elevato di permanenza prolungata in ospedale e di esiti avversi. Poiché il mal funzionamento dei mitocondri può essere considerato un biomarcatore della fragilità e un potenziale bersaglio per la prevenzione e la terapia, lo stress ossidativo, la respirazione mitocondriale e il numero di copie del mtDNA saranno misurati nelle cellule del sangue di pazienti ricoverati in terapia intensiva dell’Ospedale Universitario Sant’Andrea di Roma al fine di identificare marcatori specifici di fragilità.   PNRR-MCNT2-2023-12377998 Il progetto “ValproIc aCid To pOtentiate anti-EGFR treatment efficacy and prevent/revert resistance In colorectal cAncer (VICTORIA)” (PNRR-MCNT2-2023-12377998) [Bando PNRR: M6/C2_CALL 2023 –  Malattie croniche non trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali: innovazione in campo terapeutico – Ministero della Salute] si propone di valutare, in studi preclinici e nell’ambito dello studio clinico  VICTORIA in pazienti con tumori del colonretto metastatico (mCRC) in assenza di mutazioni dei geni RAS e BRAF, se l’aggiunta dell’acido valproico (VPA), dotato di proprietà epigenetiche, sia in grado di migliorare l’attività dei farmaci anti-EGFR, andando a prevenire e/o ritardare l’insorgenza della resistenza agli agenti anti-EGFR. Inoltre, studi traslazionali su campioni di tessuto e sangue, contribuiranno ad identificare potenziali biomarcatori di efficacia e a comprendere le dinamiche evolutive dei tumori in risposta alla terapia, al fine di comprendere i meccanismi di resistenza e ottimizzare l’approccio terapeutico con anticorpi monoclonali anti-EGFR.   PNRR-MCNT2-2023-12377229 Il progetto “New theranostic biomarkers of Intraductal papilary mucinous neoplasm (IPMN) progression to pancreatic cancer for patients outcome improvement” (PNRR-MCNT2-2023-12377229) [Bando PNRR: M6/C2_CALL 2023 – Malattie croniche non trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali: innovazione in campo terapeutico – Ministero della Salute] si propone di  identificare marcatori molecolari in grado di prevedere la trasformazione maligna delle neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN) ad adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) per selezionare quei pazienti che necessitano di un intervento chirurgico immediato al pancreas. In dettaglio sarà effettuata una caratterizzazione epitelio-specifica delle IPMN da un punto di vista sia dell’espressione genica (singoli nuclei) che dei cambiamenti dell’epigenoma (ATAC-seq) in campioni di IPMN e di cancro pancreatico. In secondo luogo verranno validati i marcatori precedentemente identificati ed il loro ruolo come fattori prognostici sia su campioni di tessuto d’archivio sia su plasma, mediante un’analisi retrospettiva su una coorte di pazienti affetti da IPMN. Inoltre verranno sviluppati tools knowledge-based per la diagnosi e il trattamento dei pazienti affetti da IPMN e della popolazione a rischio di cancro pancreatico e verranno eseguite analisi di validazione per stabilire il ruolo specifico dei geni più rilevanti nella carcinogenesi dell’IPMN, attraverso un’inibizione farmacologica (laddove possibile) o un approccio genetico utilizzando la metodologia di editing genomico Crispr/Cas9 in colture organotipiche di IPMN già stabilite presso i centri.   PNRR-MCNT2-2023-12377462 Il progetto “Clinically approved drugs targeting pyruvate kinase M2: a drug repurposing pathway to move forward the treatment of glioblastoma” (PNRR-MCNT2-2023-12377462) [Bando PNRR: M6/C2_CALL 2023 –  Malattie croniche non trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali: innovazione in campo terapeutico – Ministero della Salute] si propone di ricercare  farmaci riposizionabili in grado di interferire con la proteina PKM2, eseguendo studi di virtual screening di composti/molecole presenti in librerie di farmaci, caratterizzazione della loro interazione con PKM2 e selezione fenotipica in modelli cellulari 2D e 3D di glioblastoma (GBM). Inoltre, al fine di valutare la modalità di azione dei farmaci selezionati, saranno effettuati studi di metabolomica mediante lo spettrometro di Risonanza Magnetica Nucleare analizzando il profilo endo- ed eso-metabolomico completo delle cellule GBM e non tumorali, prima e dopo i trattamenti farmacologici.   5XMILLE_2022_19       Il progetto “Studio del potenziale antitumorale dell’Acido Valproico come modulatore pleitropico del microambiente tumorale immunologico nel carcinoma del retto” [Bando 5×1000] si propone di di esplorare il potenziale dell’acido valproico (VPA) come regolatore del microambiente tumorale-immunitario (TIME) nel carcinoma colorettale, una delle principali cause di mortalità oncologica. Nonostante i progressi nelle terapie mirate e immunoterapiche, la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico rimane infatti limitata. Dati preliminari ottenuti nell’ambito di studi clinici condotti nel nostro Istituto hanno dimostrato che il VPA, un farmaco anticonvulsivante con proprietà antitumorali grazie alla sua attività di inibitore delle deacetilasi istoniche, è in grado  di modulare il TIME, migliorando potenzialmente l’efficacia dei trattamenti combinati. Lo studio mira a utilizzare tecnologie avanzate di trascrittomica spaziale su tessuti chirurgici di pazienti trattati con VPA per analizzare i meccanismi molecolari alla base della sua azione ed identificare biomarcatori utili per nuove strategie terapeutiche. I risultati ottenuti saranno validati in una coorte più ampia di pazienti, con l’obiettivo di definire il ruolo del VPA nella modulazione del TIME e migliorare l’efficacia delle immunoterapie per il carcinoma colorettale.   SPOKE 1_PROMINENT Il progetto “Personalised Rna-Oriented MedIcINE in Italy Novel Therapeutics – PROMINENT” [Bando a Cascata – Partenariato Esteso “Health Extended Alliance for Innovative Therapies, Advanced Lab-research, and Integrated Approaches of Precision Medicine” – HEAL ITALIA, (codice PE00000019) – CUP E83C22004670001 – PNRR – MISSIONE 4 COMPONENTE 2 “Dalla Ricerca all’Impresa” – Investimento 1.3, finanziato dall’Unione europea – NextGenerationUE –, a valere sull’Avviso pubblico del Ministero dell’Università e della Ricerca (MUR) n. 341 del 15.03.2022] si propone di individuare strumenti prognostici, diagnostici e terapeutici più efficaci, oltre a nuovi bersagli molecolari per le malattie croniche, tra cui il cancro, che rappresentano una delle maggiori sfide per la sanità in Italia. Questo obiettivo sarà raggiunto attraverso l’impiego di tecnologie omiche (genomica, trascrittomica, proteomica e metabolomica) e l’analisi dei big data. L’analisi del metaboloma mediante Risonanza Magnetica Nucleare (1H-NMR), la validazione in vitro dei metaboliti significativi identificati così come lo studio del ruolo dei miRNA identificati nella modulazione dei profili metabolici. Le analisi, condotte su plasma di donatori sani e pazienti affetti da diverse patologie tumorali quali i tumori del colon-retto, tumori della mammella e tumori del testa-collo saranno condotte dal gruppo di ricerca della SC di Farmacologia Sperimentale Oncologica.   Progetto RC – Linea “Biomarcatori e oncologia di precisione” Il progetto “Valutazione di nuovi marcatori prognostici e bersagli terapeutici correlati alla proteina VCP/p97 in tumori solidi” [Progetto Ricerca Corrente 2025-2027] prevede: la valutazione dell’espressione di VCP/p97 e di altri fattori correlati a questa proteina, in TMA e campioni di plasma di pazienti con cancro mammario di tipo triplo-negativo (TNBC) ed anche la valutazione del profilo metabolomico, lipidomico e miRNA, negli stessi campioni di plasma (Task 1); la valutazione degli effetti di inibitori noti di VCP/p97 e proteine ad essa correlate in cancro mammario TNBC e cancro al pancreas (Task2); e l’identificazione di nuovi potenziali inibitori di VCP/p97 applicando un approccio di riposizionamento di farmaci basato su studi computazionali e sperimentali (Task3).

The research activity of the Unity of Oncological Experimental Pharmacology is aimed at the development of new anti-tumor therapeutic approaches also using “drug repurposing” strategies based on preclinical and clinical studies, “in silico” and omics analyses. The research is divided into the following projects: REMEDI4ALL REMEDI4ALL project (BUILDING A SUSTAINABLE EUROPEAN INNOVATION PLATFORM TO ENHANCE THE REPURPOSING OF MEDICINES FOR ALL) [Call HORIZON-HLTH-2021-DISEASE-04 (EU)] has the aim of creating a European research and innovation platform, focused on patients’ needs, able to facilitate the access and rapid and economical development, to repositioned drugs. REMEDi4ALL is a multidisciplinary consortium led by EATRIS, involving twenty-four European organisations, four of which are Italian, with the common objective of repositioning drugs, already in clinical use, for other therapeutic indications. The project, which began on 1 September 2022, has a duration of 5 years in which the platform will provide services in all development phases necessary for the repositioning of the drug, from financing to preclinical development, from clinical trials to marketing.   The VESPA trial  The project “Randomized phase 2 study of valproic acid combined with Simvastatin and gemcitabine/nab-paclitaxel-based regimens in patients with untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma (The VESPA trial)” [RF-2021-12371995 – Finalized Research Call 2021 (Ministry of Health )] aims to determine whether the addition of two repositioning drugs, valproic acid and simvastatin, to standard treatment with gemcitabine/nab-paclitaxel can improve the time until disease progression (progression-free survival) in patients with metastatic pancreatic cancer (PDAC) ). The VESPA clinical study will involve 240 patients from different centers in Italy and Spain. The VESPA study is a multicenter phase 2 study designed as a patient-centered study.   Pharmacology targeting of CtBP1/BARS in cancer  “Pharmacology targeting of CtBP1/BARS in cancer” project [GR-2018-12367517 – Finalized Research Call 2018 (Ministry of Health)] aims to identify small molecules capable of binding CtBP/BARS, an essential protein for the intracellular membrane trafficking, and for the Golgi complex breakdown in daughter cells before mitosis, but which also acts as a co-repressor of transcription. The aim of the project is to test the anti-tumor activity of these molecules, both as monotherapy and in association with conventional therapy, in prostate cancer models. Furthermore, the project also aims to evaluate the role of BARS in the secretion of protumor factors in prostate cancer and, in particular, in the regulation of Large Oncosomes (LO) secretion and their content.   ACC_2022_PRECLINIC_MODELS “The ACC preclinical research platform for precision oncology” project [RCR-2022-23682287– Current Research IRCCS Networks 2022 Call (Ministry of Health)] involves the development of experimental models capable to recap correctly the tumor biology, genetic heterogeneity and response to precision oncology drugs. In the last years, ACC network has included in its research program several activities dedicated to the generation of patient-derived tumor models (PDCMs), their molecular profiling and pharmacological tests on these models. The present project aims to further expand this research line, to generate a preclinical platform that facilitates the activities of ACC members. Therefore, the objectives of the project are: to generate and make available online a catalog of PDCMs generated by various cancer types; develop innovative PDCMs, share standard protocols and procedures for PDCMs generation; generate and share DNA-seq and RNA-seq profiles of PDCMs, also profiling the tumor tissue and germline DNA when available; increase the capacity for pharmacological screening through a network of technological nodes and facilitate the preclinical validation of therapeutic hypotheses generated in the ACC network through molecular profiling performed on patient tumors. NARA “Multiparameter optimization and in vitro/in vivo Assessment of antagonists targeting androgen receptor’s ligand Binding Domain and Allosteric Binding Sites” project (Short title: In vitro/in vivo tests of New Androgen Receptor Antagonists – NARA) is part of the collaborative projects between Italy and South Africa – Great Relevance Projects (PGR) included in the Bilateral Scientific-Technological Executive Protocols – Ministry of Foreign Affairs and International Cooperation. It is the result of a collaboration with the group of Dr. Gumede Njabulo of the University of Mangosuthu University of Technology (MUT) – South Africa. The goal of the project is to develop new and effective androgen receptor antagonists to overcome resistance to castration and second-generation antiandrogens in prostate cancer (PCa), one of the most commonly diagnosed tumors – the second most common cancer diagnosed among men in South Africa. In detail, the project is based on the preclinical in vitro and in vivo validation of new androgen receptor antagonists derived from virtual screening and developed by Dr Gumede group.   canSERV “Providing edge Cancer Research Services across Europe – canSERV” project [Call Horizon Europe–INFRA-2021-SERV-01 (Research infrastructure services to support healthcare research, accelerate green and digital transformation and advance frontier knowledge (2021) (EUROPEAN COMMISSION Horizon Europe (HORIZON)] is funded by the EU under the Horizon Europe program which provides cutting-edge, interdisciplinary and personalized oncology services. Its objective is to offer a comprehensive portfolio of cancer-related research services cancer available to all scientists in EU member countries, associated countries and beyond. Our laboratory is involved in the characterization and validation of results through in vitro tumor models (2D and 3D) and proteomics experiments. In collaboration with SSD di Sperimentazione Animale the characterization and validation of mouse models will be performed.   TACTIC  “Targeting drug resistant melanoma with miCroRNAs Delivered by Lipid NanoparTICles (TACTIC)” project [PNRR Call: M6/C2_CALL 2022 – Proof of Concept (PoC) – Ministry of Health – PNRR-POC-2022-12375713] aims to carry out studies to determine the maximum tolerated dose of lipid nanoparticles carrying simultaneously three tumor suppressor miRs (miR-204-5p, miR-579-3p, and miR-199b-5p) (LNP-miR) to be used in efficacy studies; to demonstrate efficacy therapeutic of LNP-miR in “reversing” drug resistance in mouse models; and to establish PDX models derived from tumor lesions of drug-resistant patients in order to validate the obtained results.   MITOFRAILTY “MITOCHONDRIAL GENETIC AND FUNCTIONAL ANALYSIS FOR A PERSONALIZED ASSESSMENT OF FRAILTY IN CRITICALLY ILL PATIENTS (MITOFRAILTY)” project [PNRR Call: M6/C2_CALL 2022 – Chronic Non-Communicable Diseases (MCnT) – Ministry of Health – PNRR-MAD-2022-12376767] aims to identify markers of frailty for an early selection of patients at high risk of prolonged hospitalization and adverse outcomes. The function OF mitochondria plays a central role in the frailty pathogenesis and their malfunction can be considered a biomarker of frailty and a potential prevention and therapy target. The main objective of the project is to identify specific markers of frailty by measuring oxidative stress, mitochondrial respiration and the number of mtDNA copies in the blood cells of patients hospitalized in the intensive care unit of Sant’Andrea University Hospital in Rome. In detail, mitochondrial respiration will be evaluated using Seahorse XF HS extracellular flux analyzer, after cell sorting into T lymphocytes, B lymphocytes, NK cells, monocytes and dendritic cells using the BD FACSMelody Sorter. Furthermore, the metabolomic profile will be evaluated in the patients’ plasma using Nuclear Magnetic Resonance.   PNRR-MCNT2-2023-12377998 The project “ValproIc aCid To pOtentiate anti-EGFR treatment efficacy and prevent/revert resistance In colorectal cAncer (VICTORIA)” (PNRR-MCNT2-2023-12377998) [PNRR Call: M6/C2_CALL 2023 – Chronic non-communicable diseases (MCnT2) with high impact on health and social care systems: innovation in the therapeutic field – Ministry of Health] aims to evaluate, in patients with metastatic colorectal tumors (mCRC) in absence of RAS and BRAF mutations, whether the addition of valproic acid (VPA), endowed with epigenetic properties, is able to improve the activity of anti-EGFR drugs, preventing and/or delaying the onset of resistance to anti-EGFR agents. Furthermore, translational studies on tissue and blood samples will help to identify potential biomarkers of efficacy and to understand the evolutionary dynamics of tumors in response to therapy, in order to understand the mechanisms of resistance and optimize the therapeutic approach with anti-EGFR monoclonal antibodies.   PNRR-MCNT2-2023-12377229 The project “New theranostic biomarkers of Intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) progression to pancreatic cancer for patient outcome improvement” (PNRR-MCNT2-2023-12377229) [PNRR Call: M6/C2_CALL 2023 – Chronic non-communicable diseases (MCnT2) with high impact on health and social care systems: innovation in the therapeutic field – Ministry of Health] aims to identify molecular markers capable of predicting the malignant transformation of intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) to pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) to select those patients who require immediate pancreatic surgery. In detail, an epithelial-specific characterization of IPMNs will be carried out from the point of view of both gene expression (single nuclei) and epigenome changes (ATAC-seq) in IPMN and pancreatic cancer samples. Secondly, the previously identified markers and their role as prognostic factors will be validated both on archival tissue samples and on plasma, through a retrospective analysis on a cohort of patients affected by IPMN. Furthermore, knowledge-based tools will be developed for the diagnosis and treatment of IPMN patients and the population at risk of pancreatic cancer. Validation analyzes will be performed to establish the specific role of the most relevant genes in IPMN carcinogenesis, through pharmacological inhibition (where possible) or a genetic approach using the Crispr/Cas9 genome editing methodology in organotypic IPMN cultures.   PNRR-MCNT2-2023-12377462 The project “Clinically approved drugs targeting pyruvate kinase M2: a drug repurposing pathway to move forward the treatment of glioblastoma” (PNRR-MCNT2-2023-12377462) [PNRR Call: M6/C2_CALL 2023 – Chronic non-communicable diseases (MCnT2) with high impact on health and social care systems: innovation in the therapeutic field – Ministry of Health – PNRR-MCNT2-2023-12377462 ] aims to research drugs repositionables capable of interfering with PKM2 protein, performing virtual screening studies of compounds/molecules present in drug libraries, characterization of their interaction with PKM2 and phenotypic selection in 2D and 3D cellular models of glioblastoma (GBM). Furthermore, in order to evaluate the mode of action of the selected drugs, metabolomics studies will be carried out using the Nuclear Magnetic Resonance spectrometer, analyzing the complete endo- and exo-metabolomic profile of GBM and non-tumor cells, before and after the pharmacological treatments.     5XMILLE_2022_19       The project “Study of the anti-tumor potential of Valproic Acid as a pleitropic modulator of the immunological tumor microenvironment in rectal cancer” [Call for tender 5×1000] aims to explore the potential of valproic acid (VPA) as a regulator of the tumor-immune microenvironment (TIME) in colorectal cancer, one of the main causes of oncological mortality. Despite advances in targeted therapies and immunotherapy, survival of patients with metastatic colorectal cancer remains limited. VPA, an anticonvulsant drug with anticancer properties due to its histone deacetylase inhibitor activity, has been shown to modulate TIME in preliminary clinical studies, potentially improving the efficacy of combined treatments. The study aims to use advanced spatial transcriptomic technologies on surgical tissues from patients treated with VPA to analyze the molecular mechanisms underlying its action and identify useful biomarkers for new therapeutic strategies. The results obtained will be validated in a larger cohort of patients, with the aim of defining the role of VPA in modulating TIME and improving the efficacy of immunotherapies for colorectal cancer.   SPOKE1_PROMINENT The project “Personalised Rna-Oriented MedIcINE in Italy Novel Therapeutics – PROMINENT” [Cascade Call – Extended Partnership “Health Extended Alliance for Innovative Therapies, Advanced Lab-research, and Integrated Approaches of Precision Medicine” – HEAL ITALIA, (code PE00000019) – CUP E83C22004670001 – PNRR – MISSION 4 COMPONENT 2 “From Research to Business” – Investment 1.3, financed by the European Union – NextGenerationUE –, pursuant to the Public Notice of the Ministry of University and Research (MUR) n. 341 of 15.03.2022] aims to identify more effective prognostic, diagnostic and therapeutic tools, as well as new molecular targets for chronic diseases, including cancer, which represent one of the major challenges for healthcare in Italy. This objective will be achieved through the use of omics technologies (genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics) and big data analysis. As part of the project, SC of Oncological Experimental Pharmacology is engaged in the recruitment of healthy donors and patients suffering from various tumor pathologies such as colorectal tumors, breast tumors and head and neck tumors). The following will be carried out: i) the analysis of the metabolome using Nuclear Magnetic Resonance (1H-NMR), ii) the in vitro validation of the significant metabolites identified and iii) the study of the role of the identified miRNAs in the modulation of metabolic profiles.   RC Project – “Biomarkers and precision oncology” line The project “Evaluation of new prognostic markers and therapeutic targets related to the VCP/p97 protein in solid tumors” [RC Project 2025-2027] involves: the evaluation of the expression of VCP/p97 and other factors related to this protein, in TMA and plasma samples of patients with triple-negative breast cancer (TNBC) and also the evaluation of the metabolomic, lipidomic and miRNA profile, in the same plasma samples (Task 1); the evaluation of the effects of known inhibitors of VCP/p97 and related proteins in TNBC breast cancer and pancreatic cancer (Task2) ;and the identification of new potential VCP/p97 inhibitors by applying a drug repositioning approach based on computational and experimental studies (Task3).

BREVETTI/PATENTS

Budillon A, Bruzzese F, Iannelli F, Roca MS. COMBINATION OF VALPROIC ACID AND STATINS FOR USE IN THE TREATMENT OF PANCREATIC CANCER. Patient filed PCT/EP2023058 948.

PERSONALE/STAFF

Direttore FF/Lab Director
Dr.ssa Elena Di Gennaro (Dirigente Biologo) – 081 1777 0584 – e.digennaro@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0001-6223-7845)

Dirigenti/Staff Scientists
Dr.ssa Susan Costantini (Dirigente Chimico) – 0825 1911729 – s.costantini@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-7538-4657) 
Dr.ssa Federica Iannelli – f.iannelli@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-3301-0884)
Dr.ssa Alessandra Leone (Dirigente Biologo) – 081 17770585 – a.leone@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-1051-2937)
Dr. Biagio Pucci (Dirigente Biologo) – 0825 1911722- b.pucci@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-4502-1748)
Dr.ssa Maria Serena Roca – s.roca@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-9621-0939)

Tecnici di Laboratorio/Laboratory Technician (Staff)
Dott.ssa Tania Moccia – t.moccia@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-0463-9552)
Dr. Carlo Vitagliano – carlo.vitagliano@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-0352-7580)
Dott.ssa Erica Stanco – erica.stanco@istitutotumori.na.it

Ricercatori Sanitari/Researchers (Piramide)
Dr.ssa Laura Addi – laura.addi@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-0389-3559)
Dr.ssa Roberta Affatato – roberta.affatato@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-2235-039X)
Dr.ssa Laura Grumetti – laura.grumetti@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-9976-0282)
Dr.ssa Barbara Mandriani – barbara.mandriani@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-4139-0602)

Ricercatori Sanitari (Contratto)/Researchers (Contract)
Dr.ssa Palmina Bagnara – palmina.bagnara@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-1563-7381) 
Dr.ssa Veronica Barile – veronica.barile@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0008-7319-2724) 
Dr.ssa Antonella Esposito – antonella.esposito@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-1743-7984)
Dr.ssa Lucia La Sala – lucia.lasala@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-1896-410X) 
Dr.ssa Carmen Maccanico – carmen.maccanico@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0008-5717-7516) 
Dr.ssa Rossella Migliorino – rossella.migliorino@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-0341-3495) 
Dr.ssa Eugenia Passaro – eugenia.passaro@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-8018-3737) 
Dr.ssa Rita Rosa – rita.rosa@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0002-3528-2434)

Tecnici di Laboratorio/Laboratory Technician (Piramide)
Dr.ssa Cristina Testa – cristina.testa@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-3673-7250)

Tecnici di Laboratorio (Contratto)/Laboratory Technician (Contract)
Dr.ssa Eleonora Perfetto – eleonora.perfetto@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0004-6579-1218) 
Dr.ssa Federica Renza – federica.renza@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0003-4665-4341) 
Dr.ssa Maria Crispino – maria.crispino@istitutotumori.na.it 

Borsisti/Fellows
Dr.ssa Chiara Argenziano – chiara.argenziano@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0000-6652-928X)
Dr.ssa Carmela Dello Russo – carmela.dellorusso@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0001-9981-4295)
Dr.ssa Sofia Piscitelli- sofia.piscitelli@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0009-9207-7753)  (Dottoranda)
Dr.ssa Federica Ciampi – federica.ciampi@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0002-7377-8561)

PRINCIPALI PUBBLICAZIONI/MAIN PUBLICATIONS

1. Piro G, Roca MS, Bruzzese F, Carbone C, Iannelli F, Leone A, Volpe MG, Budillon A, Di Gennaro E. Vorinostat Potentiates 5-Fluorouracil/Cisplatin Combination by Inhibiting Chemotherapy-Induced EGFR Nuclear Translocation and Increasing Cisplatin Uptake. Mol Cancer Ther. 2019 Aug;18(8):1405-1417. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1117. Epub 2019 Jun 12. PMID: 31189612.

2. Ciardiello C, Leone A, Lanuti P, Roca MS, Moccia T, Minciacchi VR, Minopoli M, Gigantino V, De Cecio R, Rippa M, Petti L, Capone F, Vitagliano C, Milone MR, Pucci B, Lombardi R, Iannelli F, Di Gennaro E, Bruzzese F, Marchisio M, Carriero MV, Di Vizio D, Budillon A. Large oncosomes overexpressing integrin alpha-V promote prostate cancer adhesion and invasion via AKT activation. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Jul 18;38(1):317. doi: 10.1186/s13046-019-1317-6. PMID: 31319863; PMCID: PMC6639931.

3. Ciardiello C, Migliorino R, Leone A, Budillon A. Large extracellular vesicles: Size matters in tumor progression. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 Feb;51:69-74. doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.12.007. Epub 2019 Dec 31. PMID: 31937439.

4. Iannelli F, Roca MS, Lombardi R, Ciardiello C, Grumetti L, De Rienzo S, Moccia T, Vitagliano C, Sorice A, Costantini S, Milone MR, Pucci B, Leone A, Di Gennaro E, Mancini R, Ciliberto G, Bruzzese F, Budillon A. Synergistic antitumor interaction of valproic acid and simvastatin sensitizes prostate cancer to docetaxel by targeting CSCs compartment via YAP inhibition. J Exp Clin Cancer Res. 2020 Oct 8;39(1):213. doi: 10.1186/s13046-020-01723-7. PMID: 33032653; PMCID: PMC7545949.

5. Lombardi R, Sonego M, Pucci B, Addi L, Iannelli F, Capone F, Alfano L, Roca MS, Milone MR, Moccia T, Costa A, Di Gennaro E, Bruzzese F, Baldassarre G, Budillon A. HSP90 identified by a proteomic approach as druggable target to reverse platinum resistance in ovarian cancer. Mol Oncol. 2021 Apr;15(4):1005-1023. doi: 10.1002/1878-0261.12883. Epub 2021 Jan 19. PMID: 33331136; PMCID: PMC8024727.

6. Avallone A, Piccirillo MC, Nasti G, Rosati G, Carlomagno C, Di Gennaro E, Romano C, Tatangelo F, Granata V, Cassata A, Silvestro L, De Stefano A, Aloj L, Vicario V, Nappi A, Leone A, Bilancia D, Arenare L, Petrillo A, Lastoria S, Gallo C, Botti G, Delrio P, Izzo F, Perrone F, Budillon A. Effect of Bevacizumab in Combination With Standard Oxaliplatin-Based Regimens in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Jul 1;4(7):e2118475. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.18475. PMID: 34309665; PMCID: PMC8314140.

7. Roca MS, Moccia T, Iannelli F, Testa C, Vitagliano C, Minopoli M, Camerlingo R, De Riso G, De Cecio R, Bruzzese F, Conte M, Altucci L, Di Gennaro E, Avallone A, Leone A, Budillon A. HDAC class I inhibitor domatinostat sensitizes pancreatic cancer to chemotherapy by targeting cancer stem cell compartment via FOXM1 modulation. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 3;41(1):83. doi: 10.1186/s13046-022-02295-4. Erratum in: J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 11;41(1):138. PMID: 35241126; PMCID: PMC8892808.

8. Costantini S, Polo A, Capone F, Accardo M, Sorice A, Lombardi R, Bagnara P, Zito Marino F, Amato M, Orditura M, Fratelli M, Ciliberto G, Budillon A. An Integrated In Silico, In Vitro and Tumor Tissues Study Identified Selenoprotein S (SELENOS) and Valosin-Containing Protein (VCP/p97) as Novel Potential Associated Prognostic Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022 Jan 27;14(3):646. doi: 10.3390/cancers14030646. PMID: 35158912; PMCID: PMC8833666.

9. Costantini S, Di Gennaro E, Capone F, De Stefano A, Nasti G, Vitagliano C, Setola SV, Tatangelo F, Delrio P, Izzo F, Avallone A, Budillon A. Plasma metabolomics, lipidomics and cytokinomics profiling predict disease recurrence in metastatic colorectal cancer patients undergoing liver resection. Front Oncol. 2023 Jan 11;12:1110104. doi: 10.3389/fonc.2022.1110104. PMID: 36713567; PMCID: PMC9875807.

10. Costantini S, Madonna G, Di Gennaro E, Capone F, Bagnara P, Capone M, Sale S, Nicastro C, Atripaldi L, Fiorentino G, Parrella R, Montesarchio V, Atripaldi L, Ascierto PA, Budillon A. New Insights into the Identification of Metabolites and Cytokines Predictive of Outcome for Patients with Severe SARS-CoV-2 Infection Showed Similarity with Cancer. Int J Mol Sci. 2023 Mar 3;24(5):4922. doi: 10.3390/ijms24054922. PMID: 36902351; PMCID: PMC10003544.

STUDI CLINICI/CLINICAL TRIALS

V-shortR3 (Phase ½ study of valproic acid and short-course radiotherapy plus capecitabine as preoperative treatment in low-moderate risk rectal cancer) [Delibera n. 33 del 11.01.2013]

BIOCORE (Evaluation of potential biomarkers in the peripheral blood of colorectal cancer patients) [Delibera n. 340 del 13.05.2014 – Protocol CEI: 7/14 oss]

STREAM (Regorafenib monotherapy as second-line treatment of patients with RAS-mutant advanced colorectal cancer: a multicentre, single-arm, two stage, phase 2 study) [Delibera n. 535 del 21.07.2015]

COPRI (Phenotypic characterization and in vitro and in vivo chemosensitivity of primary cultures derived from solid tumors of different origins) [Delibera del 14.12.2016 –emendamento n. 84/23 del 20/02/2023 – Protocol CEI: 71/16]

V-CHANCE (Preclinical and clinical study of valproic acid plus cisplatin and cetuximab in patients diagnosed with recurrent/metastatic cervico-cephalic squamous cell carcinoma) [Delibera n. 793 del 28.10-2014 – Protocol CEI: 21/14]

IMPROVE (Intermittent or continuous treatment with Panitumumab + FOLFIRI in the first line in patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: a randomized phase 2 study) [Determina Dirigenziale n. 68 del 22.01.2018 – Protocol CEI: 65/17]

NICOLE (Preoperative nivolumab in patients with locally advanced colon cancer (T3 or T4): a window-of-opportunity study) [Determina Dirigenziale n. 122 del 31.01.2018 – Protocol CEI: 71/17]

BIOPRO (BIOmarker in PROstate Cancer) [Delibera del 28.10.2015 – emendamento n. 8/18 del 26/09/2018]

REVOLUTION (Randomized Phase II study on the association of Valproic Acid with FOLFOX/OXXEL and Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer patients with RAS mutations) [Determina Dirigenziale n. 8 del 03.01.2019 – Protocol CEI: 34/18]

SELEBREC (The role of selenoproteins as possible prognostic markers in breast cancer) [Delibera n.1608 del 22.12.2021 – Protocol CEI: 57/21 oss]

EPOCA (Identification of novel prognostic/predictive markers of platinum resistance in ovarian cancer) [Delibera n. 1177 del 2.12.2022 – Protocol CEI: 39/22 oss]

BIO_HCC (Identification of circulating prognostic biomarkers in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).) [Protocol CEI: 3/23 oss]

VESPA (Valproic acid combinEd with Simvastatin and gemcitabine/nab-paclitaxel-based regimens in untreated metastatic Pancreatic Adenocarcinoma patients) [Delibera n. 1377 del 28/12/2022]

RIMEDIA (Translational research and application of Artificial Intelligence methods for the definition of “patient-centered” analgesic pathways in the pain treatment from pancreatic cancer) [Delibera n. 345 del 01.04.2022]

VICTORIA (Randomized phase 2 study of Valproic acid combined with rechallenge anti-EGFR based regimen regimens in pretreated patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer) [Delibera n. 996 del 07.08.2024]

PROMINENT (NEW PERSONALIZED MEDICINE THERAPIES IN ITALY BASED ON RNA) [Protocol CEI: 58/24 OSS ]

PNRR-MCNT2-2023-1237722 (IDENTIFICATION OF NEW THERANOSTIC BIOMARKERS OF PANCREATIC TUMOR PROGRESSION OF INTRADUCTAL MUCINOUS NEOPLASIES (IPMN) IN ORDER TO IMPROVE THE PROGNOSIS AND CLINICAL MANAGEMENT OF PATIENTS) [Protocol CEI: 6/24]