MISSIONE
La missione della Struttura Complessa di Farmacologia Sperimentale Oncologica è principalmente lo sviluppo preclinico e clinico di nuovi approcci terapeutici antitumorali, con l’obiettivo di migliorare l’efficacia dei trattamenti, ridurne la tossicità e tradurli in tempi rapidi al letto del malato.
Tale obiettivo si articola in diverse azioni principali:
1. Nuove combinazioni farmacologiche, utilizzando farmaci epigenetici e farmaci da riposizionare;
2. Utilizzo di modelli preclinici complessi (colture/co-colture tumore/TME in 3D; modelli immuno-competenti; PDX);
3. Utilizzo di high throughput e high-content screening;
4. Identificazione di nuovi marcatori prognostici e/o predittivi di risposta mediante citometria a flusso, analisi flussomica, metabolomica, lipidomica e proteomica, isolamento di vescicole extra-cellulari e systems biology;
5. Analisi “in silico” (modellamento molecolare e screening virtuale).
RICERCA
L’attività di ricerca del laboratorio di Farmacologia Sperimentale Oncologica è mirata a raggiungere gli obiettivi della missione sviluppando progetti di ricerca, anche in collaborazione con altri gruppi di ricerca Italiani e Stranieri, basati su finanziamenti Nazionali ed Internazionali.
Di seguito, alcuni dei progetti di ricerca attualmente in corso:
REMEDI4ALL
Il progetto REMEDI4ALL (BUILDING A SUSTAINABLE EUROPEAN INNOVATION PLATFORM TO ENHANCE THE REPURPOSING OF MEDICINES FOR ALL) [Bando HORIZON-HLTH-2021-DISEASE-04 (EU)] ha l’ambizione di creare una piattaforma europea di ricerca e innovazione, incentrata sui bisogni del paziente, che faciliti l’accesso, lo sviluppo rapido ed economico, a farmaci riposizionati. REMEDi4ALL è un consorzio multidisciplinare guidato da EATRIS, che coinvolge ventiquattro organizzazioni europee, di cui quattro italiane, con l’obiettivo comune di riposizionare farmaci già in uso clinico, per altre indicazioni terapeutiche. Il progetto, iniziato il 1 settembre 2022, ha durata di 5 anni in cui la piattaforma fornirà servizi in tutte le fasi di sviluppo necessarie al riposizionamento del farmaco, dal finanziamento allo sviluppo preclinico, dalla sperimentazione clinica all’immissione sul mercato.
The VESPA trial
Il progetto “Randomized phase-2 study of Valproic acid combinEd with Simvastatin and gemcitabine/nab-paclitaxel-based regimens in untreated metastatic Pancreatic Adenocarcinoma patients (The VESPA trial)” [RF-2021-12371995], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando di Ricerca Finalizzata 2021, è uno studio di fase 2 multicentrico progettato come uno studio incentrato sul paziente che mira a determinare se l’aggiunta di due farmaci da riposizionamento, l’acido valproico e la simvastatina, al trattamento standard con gemcitabina/nab-paclitaxel possa migliorare il tempo in cui la malattia non progredisce (sopravvivenza libera dalla progressione) in pazienti con carcinoma del pancreas (PDAC) metastatico. Lo studio coinvolgerà 240 pazienti provenienti da diversi centri in Italia e Spagna.
Pharmacology targeting of CtBP1/BARS in cancer
Il progetto “Pharmacology targeting of CtBP1/BARS in cancer” [GR-2018-12367517], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando di Ricerca Finalizzata 2018, mira all’identificazione di piccole molecole capaci di legare la proteina CtBP/BARS, essenziale per il traffico intracellulare di membrana e per la ripartizione del complesso di Golgi nelle cellule figlie prima della mitosi, ma che agisce anche come co-repressore della trascrizione. Obiettivo del progetto è testare l’attività antitumorale delle molecole identificate, sia in monoterapia che in associazione con la terapia convenzionale, in modelli di carcinoma prostatico. Inoltre, il progetto si propone di valutare anche il ruolo di BARS nella secrezione di fattori pro-tumorali del tumore della prostata ed, in particolare, nella regolazione della secrezione di Large Oncosomes (LO) e del loro contenuto.
ACC_2022_MOD_PRECLINICI
Il progetto “The ACC preclinical research platform for precision oncology ” [RCR-2022-23682287], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando di Ricerca corrente Reti IRCCS 2022, prevede lo sviluppo di modelli sperimentali che possano ricapitolare correttamente la biologia del tumore, l’eterogeneità genetica e la risposta ai farmaci. In questa direzione, la rete di Alleanza Contro il Cancro (ACC) ha incluso da anni nel suo programma di ricerca varie attività dedicate alla generazione di modelli di cancro derivato dal paziente (PDCM), alla loro profilazione molecolare e ai test farmacologici su questi modelli. Il presente progetto mira ad ampliare ulteriormente questa linea di ricerca, per generare una piattaforma preclinica che faciliti le attività dei membri di ACC. Gli obiettivi del progetto quindi sono: generare e rendere disponibile online un catalogo condiviso dei PDCM generati dai vari tipi di cancro; sviluppare PDCM innovativi, condividere protocolli e procedure standard per la generazione di PDCM; generare e condividere profili DNA-seq e RNA-seq dei PDCM, profilando ove disponibili anche il tessuto tumorale di origine e il DNA germinale; aumentare la capacità di screening farmacologici attraverso una rete di nodi tecnologici e facilitare la validazione preclinica delle ipotesi terapeutiche generate nella rete ACC mediante i profili molecolari eseguiti sui tumori dei pazienti.
NARA
Il progetto dal titolo “Multiparameter optimization and in vitro/in vivo assessment of antagonists targeting androgen receptor’s ligand binding domain and allosteric binding sites” (Short title: In vitro/in vivo tests of New Androgen Receptor Antagonists – NARA) rientra nei progetti di collaborazione tra Italia e Sud Africa – Progetti di Grande Rilevanza (PGR) inseriti nei Protocolli Esecutivi bilaterali scientifico-tecnologici, finanziato dal Ministero degli Affari Esteri e della Cooperazione Internazionale. E’ frutto di una collaborazione nata con il gruppo del Dr Gumede Njabulo dell’Università di Mangosuthu University of Technology (MUT) –Sud Africa. L’obiettivo del progetto è quello di sviluppare nuovi ed efficaci antagonisti del recettore degli androgeni per superare la resistenza alla castrazione e agli anti-androgeni di seconda generazione nel cancro alla prostata (PCa), basandosi sulla validazione preclinica, in vitro ed in vivo, di nuovi antagonisti dei recettori degli androgeni derivati da uno screening virtuale.
canSERV
Il progetto “Providing cutting edge cancer research services across Europe – canSERV”, finanziato dall’UE nell’ambito del programma Horizon Europe [Bando HORIZON-INFRA-2021-SERV-01 (Research infrastructure services to support health research, accelerate the green and digital transformation, and advance frontier knowledge (2021)], ha come obiettivo di offrire un portafoglio completo di servizi di ricerca legati all’oncologia a disposizione di tutti gli scienziati nei paesi membri dell’UE, nei paesi associati e oltre. La nostra struttura è coinvolta nella caratterizzazione e validazione di risultati in modelli tumorali in vitro (2D e 3D) nonché in esperimenti di proteomica. In collaborazione con la SSD di Sperimentazione Animale per la caratterizzazione e validazione in modelli murini.
TACTIC
Il progetto “Targeting drug resistant melanoma with miCroRNAs delivered by Lipid NanoparTICles (TACTIC)” [PNRR-POC-2022-12375713], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando PNRR: M6/C2_CALL 2022 – Proof of Concept (PoC), si propone di eseguire studi per determinare la dose massima tollerata delle nanoparticelle lipidiche che veicolano tre miR oncosoppressori insieme simultaneamente (miR-204-5p, miR-579-3p e miR-199b-5p) (LNP-miR) da utilizzare negli studi di efficacia e dimostrare l’efficacia terapeutica di LNP-miR nel “revertire” la resistenza farmacologica in modelli murini. Il progetto si propone inoltre di generare PDX derivati da lesioni tumorali di pazienti resistenti ai farmaci al fine di validare in questi modelli i risultati ottenuti.
MITOFRAILTY
Il progetto “Mitochondrial genetic and functional analysis for a personalized frailty assessment in critically ill patients (MITOFRAILTY)” [Bando PNRR: M6/C2_CALL 2022], finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito del Bando PNRR-MAD-2022-12376767] – Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT), si propone di identificare marcatori di fragilità per una selezione precoce dei pazienti a rischio elevato di permanenza prolungata in ospedale e di esiti avversi. Poiché il mal funzionamento dei mitocondri può essere considerato un biomarcatore della fragilità e un potenziale bersaglio per la prevenzione e la terapia, lo stress ossidativo, la respirazione mitocondriale e il numero di copie del mtDNA saranno misurati nelle cellule del sangue di pazienti ricoverati in terapia intensiva dell’Ospedale Universitario Sant’Andrea di Roma al fine di identificare marcatori specifici di fragilità.
Progetto RC ID 2772799- Linea “FATTORI DI RISCHIO E DIAGNOSI PRECOCE”
Il progetto “Valutazione del ruolo delle selenoproteine e di VCP/p97 come nuovi marcatori prognostici e bersagli terapeutici nei tumori solidi” [Progetto Ricerca Corrente 2022-2024 – Linea 1/4 (Ministero della Salute – ID 2772799)] prevede: la valutazione dell’espressione di SELENOS e VCP/p97 in tissue microarrays (TMA) e campioni di plasma di pazienti con cancro mammario di tipo triplo negativo (Task 1), l’identificazione di nuovi possibili inibitori di VCP/p97 (Task2) e la valutazione della capacità dei farmaci identificati di bloccare la proliferazione cellulare e modulare l’espressione di VCP ed altre selenoproteine in modelli cellulari 2D e 3D di cancro al pancreas (Task3).
Progetto RC ID 2772904 – Linea “IMMUNONCOLOGIA E TERAPIE CELLULARI”
Il progetto “Riposizionamento dell’antiepilettico acido valproico nel trattamento dei tumori metastatici colonrettali per potenziare l’efficacia della terapia standard e come immunomodulatore per prevenire/bypassare i meccanismi di resistenza al trattamento con inibitori di checkpoint immunitari” [Progetto Ricerca Corrente 2022-2024 – Linea 2/2 (Ministero della Salute – ID 2772904)] si focalizza sullo studio dell’acido valproico (VPA), un antiepilettico con comprovate proprietà anti tumorali, specialmente in combinazione con trattamenti chemioterapici standard. Il progetto si basa su promettenti risultati preclinici che dimostrano gli effetti sinergici del VPA con la chemoterapia comunemente utilizzata nella pratica clinica attraverso un meccanismo di sensibilizzazione delle cellule staminali tumorali. Pertanto, complessivamente il progetto mira ad affrontare la sfida clinica presente per i pazienti con carcinoma del colon metastatico, offrendo un approccio terapeutico innovativo ed economico, sfruttando le proprietà multifunzionali del VPA.
Progetto RC ID 2773113 – Linea “ONCOLOGIA DI PRECISIONE”
Il progetto “HSP90 ed mTOR veicolati dai Large Oncosomes come bersagli terapeutici e biomarcatori predittivi della resistenza al Cisplatino” [Progetto Ricerca Corrente 2022-2024 – Linea 3/3 (Ministero della Salute – ID 2773113)] ha lo scopo di definire marcatori circolanti predittivi di resistenza al cisplatino, veicolati dalla classe di vescicole extracellulari “Large Oncosomes” (in vitro e su pazienti) e valutare, in vitro ed in modelli preclinici in vivo, una strategia farmacologica mirata a risensibilizzare le cellule tumorali ovariche al platino attraverso l’inibizione delle principali molecole (Hsp90 e mTOR) veicolate dai LO. Il progetto prevede anche la valutazione dei Large Oncosomes funzionalmente rispetto alla capacità di trasferire la resistenza al cisplatino, in colture cellulari.
Il gruppo ha depositato una richiesta di brevetto:
Budillon A, Bruzzese F, Iannelli F, Roca MS. COMBINATION OF VALPROIC ACID AND STATINS FOR USE IN THE TREATMENT OF PANCREATIC CANCER. Patient filed PCT/EP2023058 948.
PERSONALE E STAFF
Direttore FF
Dr.ssa Elena Di Gennaro (Dirigente Biologo) – 081 1777 0584 – e.digennaro@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0001-6223-7845)
Dirigenti
Dr.ssa Alessandra Leone (Dirigente Biologo) – 081 17770585 – a.leone@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-1051-2937)
Dr. Biagio Pucci (Dirigente Biologo) – 0825 1911722- b.pucci@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-4502-1748)
Dr.ssa Susan Costantini (Dirigente Chimico) – 0825 1911729 – s.costantini@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-7538-4657)
Ricercatori Sanitari (Staff)
Dr.ssa Chiara Ciardiello – c.ciardiello@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-2042-8672)
Dr.ssa Federica Iannelli – f.iannelli@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-3301-0884)
Dr.ssa Maria Serena Roca – s.roca@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-9621-0939)
Tecnici di Laboratorio (Staff)
Dott.ssa Tania Moccia – t.moccia@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-0463-9552)
Dr. Carlo Vitagliano – carlo.vitagliano@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-0352-7580)
Ricercatori Sanitari (Piramide)
Dr.ssa Laura Addi – laura.addi@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-0389-3559)
Dr.ssa Roberta Affatato – roberta.affatato@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-2235-039X)
Dr.ssa Laura Grumetti – laura.grumetti@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-9976-0282)
Dr.ssa Barbara Mandriani – barbara.mandriani@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-4139-0602)
Ricercatori Sanitari (Contratto)
Dr.ssa Lucia La Sala – lucia.lasala@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-1896-410X)
Dr.ssa Rossella Migliorino – rossella.migliorino@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-0341-3495)
Dr.ssa Antonella Esposito – antonella.esposito@istitutotumori.na.it
Tecnici di Laboratorio (Piramide)
Dr.ssa Cristina Testa – cristina.testa@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-3673-7250)
Dottorandi
Dr.ssa Veronica Barile – veronica.barile@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0008-7319-2724)
Borsisti
Dr.ssa Palmina Bagnara – palmina.bagnara@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0003-1563-7381)
Dr.ssa Carmen Maccanico – carmen.maccanico@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0008-5717-7516)
Dr.ssa Eugenia Passaro – eugenia.passaro@istitutotumori.na.it (ORCID: 0000-0002-8018-3737)
Dr.ssa Eleonora Perfetto – eleonora.perfetto@istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0004-6579-1218)
Dr.ssa Federica Renza – federica.renza@ istitutotumori.na.it (ORCID: 0009-0003-4665-4341)
PRINCIPALI PUBBLICAZIONI
Piro G, Roca MS, Bruzzese F, Carbone C, Iannelli F, Leone A, Volpe MG, Budillon A, Di Gennaro E. Vorinostat Potentiates 5-Fluorouracil/Cisplatin Combination by Inhibiting Chemotherapy-Induced EGFR Nuclear Translocation and Increasing Cisplatin Uptake. Mol Cancer Ther. 2019 Aug;18(8):1405-1417. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1117. Epub 2019 Jun 12. PMID: 31189612.
Ciardiello C, Leone A, Lanuti P, Roca MS, Moccia T, Minciacchi VR, Minopoli M, Gigantino V, De Cecio R, Rippa M, Petti L, Capone F, Vitagliano C, Milone MR, Pucci B, Lombardi R, Iannelli F, Di Gennaro E, Bruzzese F, Marchisio M, Carriero MV, Di Vizio D, Budillon A. Large oncosomes overexpressing integrin alpha-V promote prostate cancer adhesion and invasion via AKT activation. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Jul 18;38(1):317. doi: 10.1186/s13046-019-1317-6. PMID: 31319863; PMCID: PMC6639931.
Ciardiello C, Migliorino R, Leone A, Budillon A. Large extracellular vesicles: Size matters in tumor progression. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 Feb;51:69-74. doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.12.007. Epub 2019 Dec 31. PMID: 31937439.
Iannelli F, Roca MS, Lombardi R, Ciardiello C, Grumetti L, De Rienzo S, Moccia T, Vitagliano C, Sorice A, Costantini S, Milone MR, Pucci B, Leone A, Di Gennaro E, Mancini R, Ciliberto G, Bruzzese F, Budillon A. Synergistic antitumor interaction of valproic acid and simvastatin sensitizes prostate cancer to docetaxel by targeting CSCs compartment via YAP inhibition. J Exp Clin Cancer Res. 2020 Oct 8;39(1):213. doi: 10.1186/s13046-020-01723-7. PMID: 33032653; PMCID: PMC7545949.
Lombardi R, Sonego M, Pucci B, Addi L, Iannelli F, Capone F, Alfano L, Roca MS, Milone MR, Moccia T, Costa A, Di Gennaro E, Bruzzese F, Baldassarre G, Budillon A. HSP90 identified by a proteomic approach as druggable target to reverse platinum resistance in ovarian cancer. Mol Oncol. 2021 Apr;15(4):1005-1023. doi: 10.1002/1878-0261.12883. Epub 2021 Jan 19. PMID: 33331136; PMCID: PMC8024727.
Avallone A, Piccirillo MC, Nasti G, Rosati G, Carlomagno C, Di Gennaro E, Romano C, Tatangelo F, Granata V, Cassata A, Silvestro L, De Stefano A, Aloj L, Vicario V, Nappi A, Leone A, Bilancia D, Arenare L, Petrillo A, Lastoria S, Gallo C, Botti G, Delrio P, Izzo F, Perrone F, Budillon A. Effect of Bevacizumab in Combination With Standard Oxaliplatin-Based Regimens in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Jul 1;4(7):e2118475. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.18475. PMID: 34309665; PMCID: PMC8314140.
Roca MS, Moccia T, Iannelli F, Testa C, Vitagliano C, Minopoli M, Camerlingo R, De Riso G, De Cecio R, Bruzzese F, Conte M, Altucci L, Di Gennaro E, Avallone A, Leone A, Budillon A. HDAC class I inhibitor domatinostat sensitizes pancreatic cancer to chemotherapy by targeting cancer stem cell compartment via FOXM1 modulation. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 3;41(1):83. doi: 10.1186/s13046-022-02295-4. Erratum in: J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 11;41(1):138. PMID: 35241126; PMCID: PMC8892808.
Costantini S, Polo A, Capone F, Accardo M, Sorice A, Lombardi R, Bagnara P, Zito Marino F, Amato M, Orditura M, Fratelli M, Ciliberto G, Budillon A. An Integrated In Silico, In Vitro and Tumor Tissues Study Identified Selenoprotein S (SELENOS) and Valosin-Containing Protein (VCP/p97) as Novel Potential Associated Prognostic Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022 Jan 27;14(3):646. doi: 10.3390/cancers14030646. PMID: 35158912; PMCID: PMC8833666.
Costantini S, Di Gennaro E, Capone F, De Stefano A, Nasti G, Vitagliano C, Setola SV, Tatangelo F, Delrio P, Izzo F, Avallone A, Budillon A. Plasma metabolomics, lipidomics and cytokinomics profiling predict disease recurrence in metastatic colorectal cancer patients undergoing liver resection. Front Oncol. 2023 Jan 11;12:1110104. doi: 10.3389/fonc.2022.1110104. PMID: 36713567; PMCID: PMC9875807.
Costantini S, Madonna G, Di Gennaro E, Capone F, Bagnara P, Capone M, Sale S, Nicastro C, Atripaldi L, Fiorentino G, Parrella R, Montesarchio V, Atripaldi L, Ascierto PA, Budillon A. New Insights into the Identification of Metabolites and Cytokines Predictive of Outcome for Patients with Severe SARS-CoV-2 Infection Showed Similarity with Cancer. Int J Mol Sci. 2023 Mar 3;24(5):4922. doi: 10.3390/ijms24054922. PMID: 36902351; PMCID: PMC10003544.